摘要 目的：观察CTF方案新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌的临床疗效（临床缓解率和病理完全缓解率）和不良反应。方法：前瞻性，多中心，开放的入组126例局部晚期乳腺癌患者，观察CTF作为新辅助化疗方案的有效性和毒副作用，同时比较CTF 3周方案和4周方案之间的差异，并与其他同类方案相比较之优缺点。结果：CTF 3周方案组的临床完全缓解率（CCR），客观有效率（OR）和病理完全缓解率（PCR）分别为6.19%，84.07%和8.57%；4周方案组的CCR，OR，PCR分别为7.69％，53.85％和7.69％。两组比较具有显著统计学差异，P<0.05。常见血液学不良反应方面，3周方案Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度白细胞降低分别为44.25％和24.78％，而4周方案分别为46.15%和15.38%。3周方案Ⅰ~Ⅱ度和Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞降低分别为34.51％和24.78％，而4周方案分别为38.46%和7.69%。3周方案组中，6.19％患者出现Ⅲ～Ⅳ度粒缺性发热，而4周方案组中没有。3周方案组中，23.89％患者出现Ⅰ～Ⅱ度血小板减少，而4周方案组中没有；此外2组中均无Ⅲ～Ⅳ度血小板减少。两组比较，除了在粒缺性发热方面3周方案组高于4周方案组外，其余相似。其他方面不良反应，如脱发，恶心呕吐，两组均无明显差异。结论：CTF方案应用于局部晚期乳腺癌的新辅助化疗，有效率高，毒副作用小且易耐受，主要不良反应为血液学毒性。3周方案组临床有效率和病理完全缓解率均好于4周方案组，血液学毒性基本与4周方案组相似。
关键词：局部晚期乳腺癌新辅助化疗临床完全缓解率（CCR） 客观有效率（OR） 病理完全缓解率（PCR）
doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2009.10.007
A Multicentric Prospective Study of the Effect of Neoadjuvant Chemotherapy with Cyclophosphamide, Fluorouracil and Pirarubicin on Localy Advanced Breast Cancer
FEI Fei, CHEN Canming, ZHANG Bin, WU Chengyi, WANG Yongsheng, WANG Shui, SHAO Zhimin, SHEN Zhenzhou
Corresponding author: SHEN Zhenzhou, E-mail: lwona801379@hotmail.com
Breast Surgery Department, Shanghai Tumor Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
Abstract Objective: To detect and analyze the clinical response of advanced breast cancer patients to CTF as neoadjuvant chemotherapy and to observe the related toxicities. Methods: A total of 126 patients with newly diagnosed local advanced breast cancer in five cancer centers in China were recruited. Neoadjuvant chemotherapy regimen protocol consisting of three preoperative drugs of fluorouracil (500 mg/m2 i.v. gtt. day 1), pirarubicin (50 mg/m2 i.v.day 1), and fluorouracil (500 mg/m2 i.v. day1) was administered every 21 days, followed by surgery according to clinical response. We observed the clinical and pathological response, side effects of the regimen, and advantages and disadvantages of the regimen compared with a series of doublets or triplets with a third agent. Results: The clinical complete response (CCR), objective response (OR) and pathological complete response (PCR) of 3-week regimen group were 6.19%, 84.07% and 8.57%, respectively. The CCR, OR, and PCR of 4-week regimen were 7.69%, 53.85% and 7.69%, respectively. In patients treated with 3-week regimen, the rates of grade 1~2 and grade 3~4 leukocytopenia was 44.25% and 24.78%, respectively,compared with 46.15% and 15.38% in those treated with 4-week regimen. Grade 1~2 neutropenia occurred in 34.51% patients treated with 3-week regimen. Grade 3~4 neutropenia occurred in 24.78% patients treated with 3-week regimen. In patients treated with 4-week regimen, the rates of grade 1~2 and grade 3~4 neutropenia were 38.46% and 7.69%, respectively. Only 6.19% patients got grade 3~4 neutropenia fever in 3-week regimen group. There was no significant difference between two groups in non- hematological side effects including alopecia and vomiting. Conclusion: CTF is effective and well-tolerated as neoadjuvant chemo-therapy regimen for local advanced breast cancer patients. Better clinical response and pathological complete response were observed in 3-week regimen group than in 4-week regimen group. No significant difference was found in side effects between the two groups.
Keywords: Local breast cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Clinical complete response (CCR);Objective response (OR); Pathological complete response (PCR)
术后辅助化疗的目的是为了降低复发风险和增加生存时间。那么对于新辅助化疗来说，主要的目的是使肿瘤降期和增加保留乳房手术的可能。
目前新辅助化疗已经作为局部晚期乳腺癌的标准治疗方法。能应用于辅助化疗的药物和方案都可以考虑应用于新辅助化疗（比如：蒽环类，紫杉类药物）。早期新辅助化疗的非随机临床试验发现，新辅助化疗的总有效率在47％ ～88％ 。在NSABP B-18 和EORTC10902Ⅲ试验的结果表明，新辅助化疗后可以达到完全缓解（PCR）的患者长期生存率有了显著的提高。但是我国还缺乏前瞻性的，多中心参与的临床试验。基于上述情况，我们在全国5 个中心开展了对120 余例局部晚期乳腺癌患者应用CTF方案的新辅助化疗的研究。结果报道如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料
本研究自2004 年9 月～2007 年2 月在全国的5个中心共收治的126 例局部晚期乳腺癌患者，全部为女性，年龄28～64 岁；中位年龄48.5 岁。临床分期：ⅡA 期5 例，ⅡB 期19 例，ⅢA 期28 例，ⅢB 期29例，ⅢC 期45 例，均经系统检查未发现有远处转移灶。原发肿瘤直径3.5cm～13cm，中位大小为6.9cm。3 周方案组入组113 例，4 周方案组入组13例。所有患者化疗前均有组织学诊断，病理类型均为浸润性导管癌，126 例中ER（+）81 例（占64.29%），PR（+）为59 例（占46.83%），NEU（+）33 例（占26.19%）。KPS 评分>70 分。新辅助化疗前的肝肾功能，血常规和心电图正常。无严重的系统性疾病和其他化疗禁忌证。
1.2 化疗方法
CTF 为CTX（环磷酰氨）500mg/m2 iv d1，THP（吡柔吡星）50mg/m2 iv d1，5-FU（氟尿嘧啶）500mg/m2iv gtt d1。3 周组为每3 周为一个周期，4 周组为每4周为一个周期。两组患者均于每次化疗前一天复查血常规，肝肾功能和心电图。化疗期间若出现III～IV 度不良反应则使用辅助用药。若不良反应无法恢复可以延迟化疗，但最晚不可延迟大于3周。除因疾病进展而更换方案的患者外，均至少行3 个疗程的化疗，以评估疗效。新辅助化疗后，除了疾病进展更换方案或者采用其他治疗方式的患者以外，全部采用手术治疗，手术方式均为乳腺癌改良根治术。
1.3 疗效评价标准
每位患者均有一位专业肿瘤科医师分别于化疗前，化疗的每个疗程末（为该疗程的第20 天）和手术前进行体检触诊并且测量记录病灶（统一采用RECIST 标准）。所有患者均根据手术后病理报告作为病理缓解情况的依据。
1.4 统计学方法
采用SPSS 12.0 进行统计学处理，数据以等级资料的非参数秩和检验进行分析，检验标准P=0.05。
2 结果
2.1 临床疗效
CTF 3 周方案组的临床完全缓解率（CCR），客观有效率（OR）和病理完全缓解率（PCR）分别为6.19% ，84.07% 和8.57% ；4 周方案组的CCR，OR，PCR 分别为7.69％，53.85％和7.69％。两组比较具有显著统计学差异，P<0.05（表1，表2）。
2.2 不良反应
2.2.1 血液学毒性所有患者均能耐受3周方案Ⅰ~Ⅱ 度和Ⅲ ~ Ⅳ 度白细胞降低分别为44.25％ 和24.78％，而4 周方案分别为46.15%和15.38%。3 周方案Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞降低分别为34.51％ 和24.78％ ，而4 周方案分别为38.46% 和7.69%。出现这种情况可能与4 周方案组相对病例数字较少有关，故产生一定偏差。3 周方案组中，6.19％患者出现Ⅲ~Ⅳ度粒缺性发热，而4 周方案组中没有。3 周方案组中，23.89％患者出现Ⅰ～Ⅱ度血小板减少，而4 周方案组中没有；此外2 组中均无Ⅲ~Ⅳ度血小板减少。两组比较，除了在粒缺性发热方面3周方案组高于4周方案组外，其余相似（表3）。
2.2.2 其他常见的其他不良反应还有恶心呕吐：3 周方案组中Ⅰ～Ⅱ度发生率为27.43％，Ⅲ~Ⅳ度为8.85％，4 周方案组则分别为23.08％和0％。脱发：3 周方案组中Ⅰ～Ⅱ度发生率为66.37％，Ⅲ~Ⅳ度为6.19％，4 周方案组则分别为46.15％，0％。腹泻：3 周方案组中I～II 度发生率为16.81％，Ⅲ~Ⅳ度为0，4 周方案组则分别为7.69％和0％。此外3 周方案组心电图异常的发生率为10.62％，4 周方案组为0，主要表现为T 波异常和QRS 波的改变等，患者均无主诉。
3 讨论
自十九世纪七十年代起，新辅助化疗已经成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方式。超过50%的患者在经过3 到6 个疗程的术前多药联合化疗后，肿瘤体积减小。这就意味着：那些不可手术的病例（如T4，N3或N2）甚至那些同侧锁骨上淋巴结转移病例（M1）可以通过新辅助化疗变成可手术的；原先肿块过大，不适合作保乳手术的病例，也能通过新辅助化疗达到肿块缩小，以适合保乳手术的目的。
NSABP B-18 试验比较了手术前和手术后相同疗程数，相同方案的化疗，指出新辅助化疗没有明显提高无病缓解率和总生存率。
同时此试验分析显示：新辅助化疗有效与远期的疗效有关，特别是化疗后如果达到了病理上的完全缓解，那么其预后较好［1］。
能应用于辅助化疗的药物和方案都可以考虑应用于新辅助化疗，目前临床上常用的有含蒽环类，紫杉类等的联合方案。那么对于含蒽环类药物的新辅助化疗方案在局部晚期乳腺癌的有效率，早期文献报道为40%～70%［2］。Anderson 等在对374例局部晚期乳腺癌采用了CEF 方案后得到：OR 和PCR 分别是87％和16％，同时也验证了PCR 患者的生存率得到了改善。2000 年报道的EORTC 10902Ⅲ期试验，689 例患者接受了4 个疗程的CEF 方案的新辅助化疗和辅助化疗，其中OR 和PCR 分别是49%～89%和3.7%～13.7%［3］。还有一些小样本的以CEF 作为局部晚期乳腺癌新辅助化疗方案的临床试验，比如法国Jean Perrin 研究中心报道的40 例患者接受6 个疗程CEF 术前化疗，OR 和PCR 分别为75％和15％［4］。相似的报道还有van der Wall 等研究了70 例患者接受了3 个疗程较高剂量的CEF 新辅助化疗后，OR 和PCR 分别为90％和15％［5］。
综上所述，标准的蒽环类药物新辅助化疗对局部晚期乳腺癌原发病灶的临床客观有效率为49％～79％，PCR 为3.7%～15%。
回顾紫杉类药物应用于乳腺癌新辅助化疗的研究，通过以下2 个比较大的临床试验，可以发现其临床有效性和病理完全缓解比例均明显好于单含蒽环类药物。在NSABP B-27［6，7］试验中，手术前加用紫杉类那组患者的临床有效率为92.2%，PCR 比例为25.4%，而在单用蒽环类那组分别为87.6%和13.2%。同样情况也出现在Aberdeen 试验中，加用紫杉类药物获得了更高的临床有效率（85% vs 64%P=0.03），更高的PCR 比例（31% vs 15%，P=0.06），更高的5 年无病生存率（90% vs 72%，P=0.04），更高的总生存率（97% vs 78%，P=0.04）和更高的保留乳房手术比率（67% vs 48%，P=0.01）。含紫杉类药物的新辅助化疗方案对于局部晚期乳腺癌的临床有效率可达90%以上，PCR 比率为25%~30%。因此可以认为紫杉类药物的应用进一步提高了局部晚期乳腺癌新辅助化疗的疗效。
除了上述2 种类型的药物以外，诺维苯作为另一种对于乳腺癌具有较高抗癌活性的药物，也开始陆续应用于局部晚期乳腺癌的新辅助化疗方案中。复旦大学附属肿瘤医院自2001 年到2003 年，对102 例局部晚期乳腺癌患者采用NE（诺维苯+蒽环类药物）的方案进行新辅助化疗，发现其临床有效率和PCR 比率分别为81.3%和18.6%［8］。和上述研究相比，本研究中选用的CTF 化疗方案，也是以含蒽环类药物为基准的。但是用量方面比较既往文献为低，尽管如此，我们仍然可以发现：CTF 方案应用于局部晚期乳腺癌的新辅助化疗，有效率高，无论是OR 还是PCR 均不低于文献报道。本组PCR为8.57%，较含诺维苯和紫杉类药物的方案低，可能与本研究中患者临床分期普遍较晚，ⅢB 和ⅢC 期约占58.73%，而EORTC 10902 和NSABP B-18 试验中Ⅰ期和Ⅱ期患者占较大比例。同样情况也出现在NE 试验中，此试验中Ⅲ期患者只占总病例数的34%。另外，本研究中HER2 阳性的比率较高，约为26.19%，这也可能是影响PCR 的一个重要因素。
众所周知，含蒽环类的新辅助化疗方案主要的化疗不良反应主要表现在：心脏毒性，血液学毒性和脱发等。与上述方案相比，本研究方案不良反应小且易耐受，特别是心脏毒性，和其他蒽环类不同的是，主要临床表现为心电图T 波改变，基本可以自行恢复。在血液学毒性方面，该方案无论是在白细胞减少，中性粒细胞减少和粒缺性发热方面均好于含紫杉类药物的方案，即使和其他蒽环类药物比较也无明显差异，基本与文献报道相似，在约30％患者需要GCSF 作为辅助用药。Ⅰ～Ⅱ度不良反应均未使用伴随用药，患者可自行恢复。其他系统不良反应和文献报道也相近。特别3 周方案组临床有效率和病理完全缓解率均好于4 周方案组，可能与其剂量密集有关。
因此，CTF 方案可以应用于局部晚期乳腺癌新辅助化疗中，其有效性不比其他含蒽环类相似方案差。对于预后和长期生存率的研究还需要待长期随访的数据分析后进一步阐述。
参考文献
1 Fe rrière JP, Assier I, Curé H, et al. Primary chemotherapy in breast cancer. correlation between tumor response and patient outcome[J]. Am J Clin Oncol, 1998, 21: 117-120.
2 Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immunetheapy. 133 randomised trials involving 31 000 recurrences and 24 000 deaths among 75 000 women. Early Breast Cancer Trialists's Collaborative Group. Lancet, 1992, 339: 71-85.
3 van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et a. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902[J] . J Clin Oncol, 2001, 19(22): 4224-4237.
4 Mouret-Reynier MA, et al. Neoadjuvant FEC 100 for operable breast cancer: eight-year experience at Centre Jean Perrin. Clin Breast Cancer. 2004 Oct; 5(4): 303-307.
5 van der Wall E, Rutoers EJ, Holtkamp MJ, et al. Efficacy of up-front5-fluorouracil-epidoxorubicin-cyclophosphamide(FEC) chemotherapy with an increased dose of epidoxorubicin in high-risk breast cancer patients[J]. Br J Cancer. 1996, 73(9):1080-1085.
6 Mamounas EP. NSABP Protocol B-27. Preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide followed by preoperative or postoperative docetaxel[J]. Oncology (Hunting t). 1997, l1(6S uppl6 ): 37-40.
7 Valero V. Primary chemotherapy with docetaxel for the management of breast cancer[J]. Oncology (Hunting t). 2002, 16(6 Suppl6): 35-43.
8 Chen CM, Shen KW Liu GY, et al. A study of the combination of vinorelbine and epirubicin as neoadjuvant chemotherapy regimen in the treatment of locally advanced breast cancer Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2006, 44(11): 745-747.
