临床解答
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1.问:THP在溶解时应特别注意什么?
答:理化性质决定了THP不宜直接溶于生理盐水中,而宜采用注射用水或葡萄糖液溶解稀释,若要用生理盐水时,宜先用少量注射用水溶后再加生理盐水稀释。同时应注意确保THP溶液充分,尤其是在动脉介入及膀胱灌注时。
2.问:与其它蒽环类药物相比,THP的骨髓抑制作用如何?
答:①剂量:据法国学者使用经验来看,THP 50mg/m2引起的骨髓抑制程度相当于ADM 60mg/m2、MIT 12mg/m2和EPI 85~90mg/m2。
②规律:THP骨髓抑制引起的WBC减少一般在用药后7-10天出现,10-14天达到最低值,21-28天恢复,一般WBC低于3000时即可使用升白药,不要等到WBC很低时使用,否则升白效果不佳,化疗同时服用一些口服升白药如利血生、鲨肝醇等也有一定作用。因此,在用药中如果是两周一次,则白细胞值恰好处于低谷,无疑将加重骨髓抑制作用,故建议3~4周为一用药周期较好。
③骨髓抑制的程度:
作为蒽环类药物中的一员,THP也具有所有蒽环类药物共同的副作用——骨髓抑制,其程度略低于/相当于ADM(综合国内的用药情况,THP的骨髓抑制程度与ADM、EPI相当,无显著的差异。)一定的骨髓抑制作用,说明该药对于生长旺盛的细胞包括肿瘤细胞的杀灭作用较强,临床也证明其抗癌活性较强。而且,合理有效地使用G-CSF等刺激因子完全可以解决骨髓抑制问题。从治疗的角度出发,这种情况不应成为制约临床用药的限制因素。相对于致命的心脏毒性而言,THP是目前蒽环类药物中相对最低的一个。
3.问:初次使用THP时要注意些什么问题?
答:初次使用THP时,由于对THP的药性及实践经验缺乏完全和准确的了解,要特别注意THP的一些毒副作用,如心脏毒性和骨髓抑制。如心脏毒性,要多加观察如ECG变化及相关主诉,骨髓抑制,要注意THP引起外周血象变化的规律,从适中剂量开始,逐渐加量,避免初始量过大引起的严重血象变化。总之,要通过适中的剂量和细致的观察确保首次化疗的顺利完成。
4.问:THP能否作大剂量化疗?
答:首先关于大剂量化疗意义目前尚有很多争论,部分学者认为大剂量化疗并不能明显延长患者的生存率,同时大剂量化疗带来了严重的化疗毒副作用,如出血、感染等骨髓抑制及消化道反应,心脏毒性等,因此将增加患者的不良反应,增加治疗费用,并可能因严重的毒副作用而影响后续治疗。所以一定要全面权衡利弊,视情况而定。THP在条件允许情况下也可用于大剂量化疗,但需密切观察其毒副作用,如骨髓抑制等。
5.问:如何防止及处理THP药液外渗?
答:给药前必须建立起一条通畅的通道,防止药液注入速度过快,药液浓度过高,及时调换给药血管(不宜长期反复使用同一血管),给药前一定要确保通路畅通,注药完毕后宜用生理盐水及时“冲洗血管”。一但出现药液外渗,及时回抽外渗药液,可用生理盐水或5%GS冲洗血管及局部皮肤,停止给药,局部还可使用冷敷及普鲁卡因封闭等。
6.问:既往使用过其它蒽环类药物的患者,现在能否使用THP?
答:很大程度上要看患者的机体状况及使用过的其它蒽环类药物的累积总量,若患者机体状况(包括心功能、血象、肝肾功能等)良好,同时其它蒽环类药物累积剂量较低,可以考虑使用THP。若其它蒽环类药物累积剂量已接近其最大耐受剂量,则不能继续使用包括THP在内的所有蒽环类药物。
7.问:既往心脏病史的患者能否使用THP?
答:心脏毒性是蒽环类药物的一个共同剂量限制性毒副作用,国内外大量资料表明,THP是目前常用蒽环类药物中心脏毒性相对最低的一个。既往心脏病史的患者能否应用蒽环类药物,要视患者心功能状况而定,如果仅有轻微的ECG异常病史而心功能正常(如LVEF等),可以考虑使用THP,但要特别注意观察心功能变化。如患者既往有严重的心功能不良,包括器质性心脏病如心肌梗塞病史等,要慎用所有的蒽环类药物。
8.问:THP使用过程中出现心脏毒性反应,是否继续使用?
答:尽管THP被认为是目前蒽环类药物中心脏毒性相对最低的一个,但仍有个体差异,某些患者在使用过程中,会出现不同程度的心脏毒性。如出现暂时性的ECG异常和心律失常,最常见的包括窦性心动过速和传导延迟或阻滞,一般停药后或经对症处理后可自行恢复。这种情况下,一般不会影响再次用药,但对这些已出现过蒽环类心脏毒性的患者应特别注意观察。总量在900mg/m2以下一般不会引起充血性心力衰竭和心肌病,若有严重心律失常或出现心衰,肯定不能再用THP,也不能应用其它的蒽环类药物。
9.问:在THP治疗急性白血病的临床协作中,是否一定要用THP取代DNR?
答:急性白血病的化疗是一个长期而系统的过程,为了避免产生耐药性和提疗效,通常采用几种方案交替应用,国内外大量资料表明,THP治疗经标准DA方案治疗后复发或耐药的急性白血病患者有较好的疗效,目前我们正在北京、上海、广州等大型医疗单位推广“THP治疗急性白血病”的临床协作,目的是为该病的治疗过程中如巩固和强化阶段,提供一种新的药物选择,减少耐药的产生,而不是一定要完全替代DNR,一定要用于白血病的诱导化疗阶段。
10.问:THP治疗急性白血病时合适的剂量如何?
答:由于THP治疗急性白血病缺乏与DNR的前瞻性大规模临床研究,我们目前正在组织多中心该研究解决该问题,据文献反映,合适剂量应为30~40mg/日,连用3日。THP和DNR是两个化学结构和生物活性不同的药物,目前无确切的剂量换算化式,我们希望能在有关的临床研究中探讨有关答案。
11.问:在动脉介入治疗中,THP可否不加碘油直接使用?
答:可以。加用碘油的目的是为了通过动脉栓塞或利用碘油乳剂的缓释作用提高靶组织有效浓度并延长有效时间,从而提高动脉介入治疗的效果。文献表明:选用超液化碘油可以显著增加对肿瘤微血管的栓塞效果,增加疗效。据最新的文献显示THP碘油乳剂的稳定性和抗肿瘤作用优于ADM。
12.问:如何解释患者在THP介入治疗中出现的心悸、面红等现象?
答:首先,上述现象并不是THP的心脏毒性表现,大量的资料表明THP是目前蒽环类药物中心脏毒性最低的一个。针对上述问题,公司曾于2000年5月份的《21世纪肿瘤影像诊断与介入治疗学术大会》期间组织了国内众多介入界的知名专家参加的“THP动脉介入沙龙”专题研讨会,经过热烈的讨论,大家一致指出,上述现象与药物本身关系不大,关键在于药物浓度和注射速度是否合理。建议一次动脉介入THP不超过60mg,给药时间控制在20分钟为宜。关键是控制给药的浓度和速度。基础研究表明肿瘤细胞对THP摄取速度较快,大约是ADM的170倍。因此给药后可能出现一过性的血浆峰浓度过高,从而引起上述不适,为减少这一副作用,建议给药时间控制在20分钟以上为宜。术前使用DXM(5mg)可减少不良反应。
13.问:在THP膀胱灌注中应注意些什么?
答:制约THP膀胱灌注的主要因素是:药物引发的膀胱刺激症状和病人的经济承受力。减少刺激性须注意:
①溶媒:不可直接用生理盐水溶解,(因可能存在溶解不充分)须用注射用水溶解后再加生理盐水稀释或直接用葡萄糖水溶解,一定要保证药物溶解充分。避免未完全溶解的药物颗粒对膀胱粘膜的直接刺激。
②药液浓度的个体化原则:一般配成500-1000μg/ml灌注液。
③药液推完后,在推入空气或溶媒后拨出导尿管,可边拨边推溶媒。
④留置时间:以30分钟为宜,时间不宜过长。若出现明显膀胱刺激症状,如尿频、尿急、尿道烧灼感等时,应停药。以后降低药液浓度或延长给药间隔时间。
⑤排出药液前应鼓励病人多饮水。
14.问:如何处理THP膀胱灌注中出现的“血尿”?
答:针对THP膀胱灌注中所谓“血尿”问题,首先应明确是“药液的颜色”还是“血尿(即红细胞尿)”,可通过显微镜确认。如果确为“血尿”应注意有无引起出血的全身因素(如血小板减少等),是否为TUR术后的局部渗血等,在排除了上述情况后如仍有明显“血尿”可减少给药量,延长给药间隔或停药。
15.问:THP可否用于晚期膀胱癌的动脉介入治疗?
答:THP可用于浅表性膀胱癌TUR术后腔内灌注预防复发,同时也可于晚期膀胱癌的联合化疗及动脉介入治疗,如有人采用THP10mg/body(总量65~158mg/m2)经药泵给药(每次2小时,每两周1次)有效率达87.5%,仅见轻度的白细胞减少,未见心脏毒性等。
16.问:与ADM相比,THP疗效和治疗费用如何?
答:THP是1979年日本研发的新一代理想的蒽环类药物,大量的基础实验和临床研究均证明,THP抗癌活性不低于(相当于/略优于)ADM,且对部分耐药的肿瘤也有一定的疗效。其最突出的特点在于毒副作用较轻,特别是心脏毒性、脱发和胃肠道反应。大量的资料都证明:THP的心脏毒性无论是急性心脏毒性(如ECG变化),还是慢性心脏毒性,是目前蒽环类药物中相对最低的一个,所以特别适合老年及年幼患者。脱发程度轻微,只有Ⅰ~Ⅱ度脱发,特别适合妇女患者,可以明显提高患者的生活质量(QOL)。该药为进口原料国内分装,为ADM的换代产品,品质优良,单价高于进口ADM。由于降低了对症支持治疗等相关费用,其疗程治疗费用要低于ADM。所以,较同类其它药品相比,THP综合治疗费用较低。
17.问:THP与进口及国产EPI相比,费用如何?
答:THP目前零售价为218元/10mg,与各种EPI相比,其疗程费用及每日费用均为最低,详见下表:
药品名称 零售价格 疗程剂量(21天) 疗程费用 每日费用
吡柔比星 218.50元/10mg 25~40mg/m2 1093元 52元
进口表阿霉素 251.96元/10mg 50~80mg/m2 2500元 119元
法 玛 新 225.00元/10mg 50~80mg/m2 2250元 107元
国产表柔比星 185.00元/10mg 50~80mg/m2 1850元 88元
而且由于THP毒副作用较低,故由其引发的间接治疗费用如心脏毒性、脱发等的对症处理费用也为最低。
18.问:国产平阳霉素和博莱霉素(BLM)有何区别?
答:BLM与国产平阳霉素是二种不同的药物,首先在于二者成份不同,BLM主要为A2+B2组份,平阳霉素则为A5组份。目前国际上关于BLM组份的描述,均为A2+B2组份,平阳霉素不在各国药典之例。我公司BLM为日本原装进口,其过敏反应及发热现象较少、较轻,而平阳霉素发热明显,且可有过敏性休克的出现。
19.问:BLM的主要适应症有哪些?
答:BLM主要用于鳞癌(皮肤癌、头颈部肿瘤、食道癌、妇科及生殖系统肿瘤)、恶性淋巴瘤及恶性胸水的治疗,其特点是无骨髓抑制、免疫抑制作用,不会加重原方案中其它药物的上述毒副作用。
20.问:BLM的毒副作用有哪些?
答:主要毒副作用:皮肤硬化、色素沉着(40.6%)、发热(39.8%)、脱发(29.5%)、食欲不振(28.7%)、恶心呕吐(14.6%),其中需特别注意的是肺毒性(5-10%),主要表现为肺炎样症状及肺纤维化,一旦发生死亡率较高,相关因素有:BLM总剂量、年龄、胸部放疗、与其它化疗药合用情况等,BLM总剂量一般限制在300mg以下。
21.问:目前这么多治疗癌性胸水的药物,为何要用BLM?
答:目前治疗胸水的药物很多(如DDP、沙培林、胞壁佳等),良莠不齐,但通过美国FDA批准可作为治疗胸水的药物不多,BLM就是其中之一(1996年通过)。大量的文献资料都说明BLM治疗胸水疗效显著、确切,复发率低,同时无明显全身毒副作用。另外,采用BLM治疗恶性胸水不象其它药物那样容易出现残余胸水的多房性表现,这无疑为患者的后继治疗奠定良好的基础。
22.问:目前HCPT水针与公司的HCPT冻干粉针在纯度上到底有何不同?
答:我公司生产的HCPT冻干粉针“拓僖”经高效液相色谱(HPLC)法控制原料药纯度后,药物含量提高到98%以上,而水针HCPT使用的含量测定方法为紫外分光光度法(UV法)。众所周知,HPLC法的精确度和专属性要远远高于UV法,而且使用HPLC法测定水针发现,药物含量大多在75%左右。

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