膀胱癌是我国泌尿系统最常见的肿瘤，其中初发者70%～80%为非肌层浸润性膀胱癌，经尿道肿瘤切除可以治愈，但术后复发率可达50%～75%［1］。
膀胱内灌注治疗是目前预防非肌层浸润膀胱癌术后复发的最常用的一种治疗手段，且灌注采用的药物种类繁多。
吡柔比星（pirarubicin，THP）是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药物，实验研究结果表明吡柔比星在肿瘤组织内弥散速度快，抗癌活性强，可有效、迅速杀伤肿瘤细胞，临床观察亦证实吡柔比星对预防膀胱癌术后复发有着良好的疗效。
1 材料与方法
1.1 研究纳入及排除标准
纳入标准：1）1999 年～2008 年期间国内所有已公开发表的关于THP 与其它化疗药物膀胱灌注预防膀胱癌复发的随机对照研究论文，不论其是否采用盲法。2）术后病理证实为非肌层浸润的膀胱癌患者。3）术后使用THP 或其它化疗药物进行灌注，不考虑具体给药方案的差异。4）研究终点为复发率及不良反应，且术后平均随访时间>1 年。
排除标准：1）术后病理分期为T2期及以上的浸润性膀胱癌，或分期不明确的肿瘤患者。2）THP 或其它化疗药物不是术后唯一辅助治疗，还接受了其他对结果可能产生影响的辅助治疗者。3）非随机对照研究
1.2 文献检索及资料收集
电子检索的数据库包括：中国生物文献数据库（CBMdisc），检索年限（1999 年～2008 年）；中国期刊网CNKI 全文库（1999 年～2008 年）；维普数据库（1999 年～2008 年）；中国万方资源系统（1999 年～2008 年）。检索关键词：吡柔比星，膀胱灌注，表浅性膀胱癌。并对获得的文献的参考文献进行扩大检索，然后根据标准从中选择研究。
评价方法参照Cochrane 协作网的研究者手册进行，包括以下方面：1）是否进行随机分组，随机化方法是否恰当及清楚描述；2）是否对分配进行隐藏，方法是否描述清楚，方案是否正确；3）是否采用盲法；4）有无失访或退出，是否对失访或退出进行清楚描述。对研究进行证据水平分级。统计学处理采用Cochrane 协作网提供的Meta 分析软件Rev-Man 4.2 进行。研究终点的评价指标采用优势比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。同时采用“漏斗图”（funnel plot）判断是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 纳入研究的特征及评价
按上述入选标准进行检索，我们共检索到53 篇文献，经阅读标题和摘要，排除29 篇非临床实验或研究目的与本系统评价不相符的文献，纳入24 篇进行全文查找和评估。通过阅读全文，24 篇文献中有15 篇被排除：5 篇为灌注过程中同时应用其他药物；2 篇为Meta 分析（研究中包含其他药物）；7 篇为非随机对照试验；1 篇随机对照试验因纳入T2期的患者被排除。符合纳入标准并进入系统评价的文献共9篇。根据Cochrane 协作网工作手册对纳入研究进行评价，均为B 级，即属队列研究、病例对照研究或随机化信息不全的随机对照研究。无1 篇文献提及盲法使用，各文献的失访率均<10%，平均随访时间>2 年。各研究组间基本情况（年龄、性别、肿瘤分期分级等）统计学差异无显著性。
2.2 预防非肌层浸润性膀胱癌复发疗效的评价
首先对纳入分析的9 组研究进行齐性检验，结果P=0.09>0.05，I2=42.1%，即各研究间同质性较好，采用固定效应模型分析。分析的结果显示，2 组研究［2，6］的OR 及其95%CI<1，在“无差异线”的左侧，认为THP 预防复发的疗效优于其它化疗药物，差异具有统计学意义。1 组研究［10］的OR 及其95%CI>1，在“无差异线”的右侧，认为THP 预防复发的疗效不如其它化疗药物，差异具有统计学意义。另6 个研究的OR 的95%CI 跨过“无差异线”，位于其两侧，即认为THP 与其它化疗药物的疗效差异没有统计学意义［3-5，7-9］。Meta 分析提示综合9 个研究的总的OR 及其95%CI 在“无差异线”的左侧（OR 0.66，95%CI：0.45～0.97），差异具有统计学意义（P=0.04<0.05），表明THP 组复发风险是对照组的66%，THP 组肿瘤复发风险比其它化疗药物降低34%。
2.3 两组间不良反应的比较
纳入分析的各研究均报道了以血尿、膀胱炎/膀胱刺激症为主的不良反应比较，其余副作用则数据不全。首先仍对各研究的OR 进行齐性检验，结果P<0.0001，提示各研究间OR 有差异性，故选用随机效应模型进行分析。分析的结果显示，1 组研究［6］的OR 及其95%CI 小于1，认为THP 灌注的不良反应少于其它化疗药物，差异具有统计学意义。3组研究［3，5，10］的OR 及其95%CI 大于1，认为THP 灌注的不良反应多余其它化疗药物。另5 个研究［2，4，7-9］的OR 的95%CI 跨过“无差异线”，位于其两侧，即认为THP 与其它化疗药物灌注的不良反应的差别没有统计学意义。Meta 分析显示汇总后OR 1.15，95％CI 为0.46～2.91，P＝0.76＞0.05，表明THP 组与对照组膀胱灌注的不良反应差异无统计学意义。
2.4 发表偏倚
为排除发表偏倚对系统评价真实性的影响，我们对纳入的所有研究采用漏斗图进行了偏倚的测量，结果显示漏斗图不完全对称，提示可能存在一定发表偏倚。
3 讨论
应用化学药物或免疫制剂进行膀胱灌注是当前预防膀胱癌术后复发的最常用方法。BCG 已被多个研究证实术后膀胱灌注预防复发的疗效要优于化疗药物，因此被国外各大指南推荐为术后灌注的首选药物。但是该药并未在国内上市，且对于国人体质而言其副作用会较化疗药物更为明显。因此，在众多用于膀胱灌注的化疗药物中找出一种疗效可靠、副作用相对较低的药物对临床工作具有较大的指导作用。
THP 是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药，其化学结构是在ADM（阿霉素）的氨基糖4'上加了一个吡喃环。THP 可通过直接嵌入DNA 双链间，抑制DNA聚合酶，阻碍DNA 的复制与转录，在G2期终止细胞分裂从而使癌细胞死亡［11］。通过膀胱动物模型进行的体内对照研究发现，药物膀胱灌注后，膀胱组织内的THP 浓度约ADM 的1.9 倍，肿瘤细胞对THP的摄取速率远远高于ADM，约为ADM 的170 倍［12］。
THP 能迅速进入癌细胞，主要通过膀胱黏膜吸收而很少通过全身吸收，其抗肿瘤效果更强，而毒性反应进一步降低，被认为是膀胱癌术后膀胱灌注预防肿瘤复发的理想药物。
国内有多个中心报道了不同化疗药物膀胱灌注预防膀胱癌复发的比较性研究，但得到的结果并不一致，存有一定争议。本研究应用Meta 分析对收集到的国内现有相关研究进行总体效应评价，共纳入相关研究9 个。我们的分析结果表明，THP 治疗组预防膀胱癌复发的疗效明显优于对照组，其OR值为0.66，表明THP 组复发风险比对照组降低了34%，而且THP 组的副作用（主要是膀胱炎）与对照组相比无统计学差异，提示THP 可以作为一个良好的膀胱癌术后灌注化疗的药物。
本研究不足之处在于纳入研究的文献质量不高，样本量较小，方法学参差不齐，文献质量均为B级。所有研究对随机化方法和分配隐藏均未进行描述，提供的信息不全。而且不同研究在选择灌注剂量、首次灌注时间、灌注疗程时没有统一的标准。并且根据漏斗图分析可能存在一定的发表偏倚。
参考文献
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