【摘要】目的比较吡柔比星与其他灌注化疗药物预防膀胱肿瘤复发的疗效。
方法 检索Medline、EMBase、CBMDiSC等文摘数据库以及PubMed、ScienceDirect、Lww、Springer、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库等全文数据库，收集并按照纳入和排除标准筛选已发表的关于吡柔比星与其他膀胱灌注化疗药物预防膀胱肿瘤术后复发疗效比较的对照研究，提取纳入研究中关于复发的数据进行Meta分析。结果共获得15个符合标准的研究。其中10个研究比较了吡柔比星和丝裂霉素的疗效，Meta分析显示，吡柔比星预防膀胱肿瘤复发的疗效显著优于丝裂霉素(OR一0．41，95％C10．27～o．61，P<O．01)；6个研究分别比较了吡柔比星与噻替哌(OR一0．35，95％C1 0．11～1．13，P>0．05)、阿霉素(OR一0．15，95％CJ 0．03～0．76，P<0．05)、表阿霉素(OR一0．53。95％Cf 0．23～1．23，P>0．05)、羟基喜树碱(OR=0．25，95％C1 0．10～o．64，P<O．05)等药物以及空白对照组的疗效，统计学分析显示吡柔比星疗效显著优于羟基喜树碱、阿霉素以及空白对照组，而与噻替哌和表阿霉素疗效的差异无统计学意义。结论吡柔比星能有效预防膀胱肿瘤术后复发，其疗效优于丝裂霉素、羟基喜树碱、阿霉素等药物，是新的叮选择的膀胱肿瘤灌注化疗药物。
【关键词】膀胱肿瘤；化学疗法，辅助；灌注，局部；Meta分析
An efficacy comparison of pirarubicin with other intravesicai chemotherapeutic agents in preventing bladder tumor recurrence：a Meta-analysis J IN Feng—shuo，LAN Wji—hua，ZHANG Yao，WANG Luofu．
Department of Urology。Daping Hospital&Research Institute of Field Surgery，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China
Corresponding author：J IN Feng—shuo，Email：jinfs5505@J 63．com
[Abstract]0bjective To compare the efficacy of pirarubicin with other intravesical chemotherapeutic agents in preventing bladder tumor recurrence． Methods Databases such as Medline，EMBase，CBMDisc and PubMed，ScienceDirect，LWW，Springer，CJFD(Chinese Journal Fulhext Database)and Chinese Periodicals Database of Science and Technology were systematically searched for controlled studies involved with intravesical pirarubicin for the treattnent of bladder cancer．Eligible studies according tO inelusion and exclusion criteria were selected．then recurrence data from included studies were retrieved for a meta-analysis． Results Fifteen studies met the inclusion criteria．Of these studies 10 compared efficacy of pirarubicin with mitomycin C．and the meta-analysis based on these 10 studies showed that pirarubicin was statistically superior to mitomycin C(0R一0．41，95％C1 0．27～O．61，P< 0．01)．Of 6 studies，pirarubicin was compared with thiotepa(()R一0．35，95％CJ O．11～1．13，P>O．05)，adriamycin(0R—O．15，95％C1 0．03～O．76，P<0．05)，epirubicin(OR一0．53，95％C1 0．23～1．23，P> 0．05)，hydroxycamptothecin(OR=0．25，95％C1 0．10～O．64，P<O．05)and blank control respectively， statistical analysis indicated pirarubicin was significantly better than adriamyein，hyaroxycamptothecin and blank control，and not statistically different from thiotepa and epirubicin． Conclusion Pirambicin is effective in preventing bladder tumor recurrence，with efficacy better than chemotherapeutic agents such as mitomycin C，hyaroxycamptotbecin，and adriamycin，thus can be a novel optional intravescial chemotherapeutic agent for bladder cancer．
[Key words] Bladder neoplasms； Chemotherapy。adjuvant；Perfusion，regional； Metaanalysis
目前临床上预防膀胱肿瘤复发常用的灌注化疗药物主要包括吡柔比星、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、羟基喜树碱、噻替哌等，疗效均较为肯定。
Malmstrom[1]研究认为，非浸润性膀胱癌术后膀胱灌注化疗与单纯手术治疗比较可减低短期复发风险约15％；但上述各化疗药物之间，除吡柔比星未做总结外，疗效差异无统计学意义。吡柔比星是一种半合成、结构与阿霉素类似的新一代蒽环类抗肿瘤药物。为明确吡柔比星在膀胱肿瘤灌注化疗中的作用和价值，我们采用Meta分析方法对吡柔比星和其他常用化疗药物的疗效进行了比较分析。现报道如下。
资料与方法
系统检索Medline(1966年至2008年8月)、EMBase(1966年至2008年8月)、CBMDisc(1978年至2008年8月)等文摘数据库以及PubMed、Science Direct、LWW、中国期刊网专题全文数据库、中文科技期刊数据库、Springer等全文数据库(全文数据库均截止至2008年8月)以获得吡柔比星膀胱灌注治疗膀胱肿瘤的相关研究，并对检索得到的研究引用参考文献进行二次检索，部分重要研究通过通信获得。研究纳入标准：①研究类型：所有已公开发表的关于吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌复发的比较性研究，不论是否采取随机、盲法等；②参与者类型：膀胱癌患者，不考虑分期、分级以及年龄和种族差异；③干预类型：吡柔比星或其他化疗药物的膀胱内灌注治疗，且均为膀胱癌手术惟一辅助治疗；④终末点类型：随访期内的复发情况。
排除标准：①非对照研究；②研究对象不是单纯膀胱肿瘤患者，还包括其他尿路上皮肿瘤的研究参与者类型；③吡柔比星及其对照不是膀胱肿瘤手术的唯一辅助治疗手段，先后采用或联合使用过其他膀胱内灌注治疗。
按照纳入标准选择研究，从纳入研究中提取关于复发的数据进行Meta分析。采用RevMan 4．2软件(Cochrane协作网提供)处理数据。终末点评价指标采用优势比(OR)及其95％可信区间(CI)，研究间OR的齐性检验和总体效应比较采用x2检验，P<O．05分别表示有异质性及疗效的差异有统计学意义。
结果
检索并经筛选后共纳入15项比较性研究∽_15]，其中研究证据水平为A级3项，B级12项。15项研究分别比较了吡柔比星与空白对照以及丝裂霉素、噻替哌、羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素等灌注化疗药物预防膀胱肿瘤复发的疗效，其中10项研究涉及吡柔比星与丝裂霉素的疗效比较。
一、吡柔比星与空白对照以及其他灌注化疗药物预防膀胱肿瘤复发疗效的比较3项研究比较了膀胱肿瘤术后采用和不采用吡柔比星治疗膀胱肿瘤复发情况的差异[21]。结果显示随访期内吡柔比星组与对照组分别出现复发39例(29．8％)、73例(58．4％)。3项研究OR均<1，且其中2项研究OR的95％CI均<1；Meta分析提示总OR一0．29，95％C1 0．17～O．50。即2项研究及其汇总分析结果均提示吡柔比星治疗后肿瘤复发率显著低于对照组(P----0．00001<o．05)。
10项纳入研究涉及吡柔比星和丝裂霉素的比较[4-13]。对OR齐性检验结果提示，各研究间尤明显异质性(Y2检验，P>O．05)，因此选用固定效应模型进行分析。表1可见，随访期内毗柔比星组与丝裂霉素组分别出现复发45例(12．2％)、80例(24．7％)。其中一项研究的OR及其95％CJ<1，提示毗柔比星预防复发的疗效显著优于丝裂霉素；
另9项研究中，7项研究OR<1，2项研究OR≥1，其aR值的95％Cj均包含1，即这些研究单项研究均提示2组疗效差异无统计学意义。而Meta分析提示总OR一0．41，95％C1 0．27～o．61，差异具有统计学意义(P<O．01)。提示吡柔比星组复发危险为丝裂霉素组的41％。
6项研究分别涉及了吡柔比星与噻替哌、羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素以及空白对照等治疗方案预防膀胱肿瘤复发疗效的比较H’1h14。16。。其中吡柔比星与噻替哌比较的有2项[1h¨]，随访期内2组分别出现复发5例(11．6％)、10例(27．8％)。2项研究0R分别为0．18、0．43，但OR值的95％C1分别为0．02～2．06、0．11～1．70，Meta分析显示总OR=0．35，其95％CJ为0．11～1．13，提示吡柔比星和噻替哌疗效差异无统计学意义(p_--0．08)。吡柔比星与羟基喜树碱比较的研究有1项¨“，结果显示2组分别出现复发17例(42．5％)、30例(75．0％)，OR----0．25，95％CI为0．10～O．64，提示吡柔比星疗效优于羟基喜树碱(P=0．004<0．05)。吡柔比星与阿霉素比较的研究有1项[3]，2组分别出现复发3例(15．0％)、8例(53．3％)，OR=0．15，95％CJ为0．03---0．76，提示吡柔比星预防膀胱肿瘤复发的疗效优于阿霉素(P(0．05)。吡柔比星与表阿霉素的研究有1项【l6。，2组分别出现复发13例(25．5％)、20例(39．2％)，OR一0．53，95％CI为0．23～1．23，提示吡柔比星与表阿霉素疗效差异无统计学意义
(P>O．05)。
二、敏感性分析
对吡柔比星与丝裂霉素比较的相关研究用复发率为指标进行“漏斗图”分析，可见漏斗图上散点分布不完全对称(图1)，提示可能存在一定的发表偏倚。
讨论
吡柔比星即四氢吡喃阿霉素，其抗癌作用机制是能够快速进入细胞核，抑制DNA聚合酶a和p，阻止核酸合成，使肿瘤细胞增殖周期终止于G2期，不能进一步分裂、增殖，并导致肿瘤细胞死亡。
临床研究初步证实，吡柔比星在膀胱癌灌注化疗中具有一定优越性。李东等[17]研究了膀胱肿瘤对表阿霉素、羟基喜树碱、吡柔比星、丝裂霉素和盐酸米托蒽醌等5种化疗药物的敏感性，发现吡柔比星对膀胱肿瘤细胞生长的抑制作用最强。Akaza等m3通过体外实验发现，吡柔比星较阿霉素更容易为肿瘤细胞所摄取，能够在更短时间内达到更强的抑癌效果；动物模型研究进一步发现膀胱灌注后膀胱组织内毗柔比星浓度显著高于阿霉素，其被肿瘤细胞摄取的速率远高于阿霉素。一般认为，吡柔比星在膀胱内保留30 min即可达到最佳抗癌效果‘19-z03。Sugano等‘201研究发现，吡柔比星灌注保留时间以30 min为宜，保留10 min不能在肿瘤组织内达到满意的药物浓度，保留60 min则可能出现严重的膀胱刺激症状，使患者对治疗的依从性降低。
本Meta分析结果发现，吡柔比星是有效的膀胱肿瘤术后膀胱灌注化疗药物，疗效优于或至少同等于丝裂霉素、噻替哌、羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素等灌注化疗药物。其中，较为肯定的结论是吡柔比星预防膀胱肿瘤复发的疗效显著优于丝裂霉素，原因在于涉及吡柔比星和丝裂霉素比较的研究数目较多(竹一10)、各研究结果较为均质、统计学差异较为明显。当研究间均质，研究数目越多，Meta分析汇总的结果越稳定、可靠。一般认为具有>9个研究的Meta分析，其结果较为可靠。吡柔比星与其他药物比较的相关研究较少，尚需加入进一步研究更新，才能得出更准确的结论。由于丝裂霉素是目前研究认为获得肿瘤完全缓解率最高的灌注化疗药物，因此本研究结果表明吡柔比星是疗效肯定、具有一定优势的预防膀胱癌复发的膀胱内灌注化疗药物。同时，由于吡柔比星膀胱灌注保留时间仅需30rain，其不良反应如尿路刺激症状等较低，在选择灌注化疗药物时可将其作为首选。研究表明，卡介苗膀胱灌注免疫治疗预防膀胱肿瘤复发疗效优于包括丝裂霉素在内的多数灌注化疗药物[1’2引。我们在检索文献过程中找到2项吡柔比星与卡介苗比较的研究[11’23]，分析显示，吡柔比星疗效与卡介苗的差异无统计学意义(OR=0．66，95％C1 0．29～1．46，P=0．30)。提示吡柔比星和卡介苗是目前预防膀胱肿瘤复发最有效的药物。
本研究不足之处是纳入研究数目较少、部分研究方法学质量低，部分疗效比较的结果还不够稳定、可靠。希望今后有更多中心提供更多的方法学质量更高的研究结果加入对本研究的更新；选择本研究结果作为参考时，综合其他研究成果、专家意见以及各人临床经验和患者的实际情况，在临床实践中作出恰当合理的调整。
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