【摘要】吡柔比星（pirarubicin,THP）是一个新型的高效低毒副作用的蒽环类抗肿瘤药，近年来在肿瘤介入治疗方面有着较为广泛的临床应用。
【关键词】吡柔比星；化疗栓塞
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2008）13-120-03
蒽环类抗肿瘤药经典的代表物为阿霉素（ADM ）。抗瘤谱广，疗效好。但由于其骨髓抑制等不良反应，限制了其广泛而长期的使用，因此肿瘤药物工作者积极的在寻找疗效好而毒副作用小的新型蒽环类抗肿瘤药。1979 年日本微生物化学研究所的梅泽滨夫博士发现了吡柔比星（T H P ），T H P 又名吡喃阿霉素，为半合成蒽环类抗肿瘤化合物，是A D M 4 － O －吡喃基取代衍生物。T H P从1992 年被引进到我国至今，大量临床研究证明该药对急性白血病、恶性淋巴瘤、头颈癌、泌尿道上皮癌等有良好的效果，因而以T H P 为主的联合化疗方案得到了广泛而大量的应用。近年来随着介入治疗技术的快速发展，THP 在介入方面的应用特别在肝癌方面的应用成为T H P 在肿瘤治疗中的一个重要分支，本文主要综述了T H P 在肝癌介入灌注化疗当中的临床应用。
1 THP 的临床应用
抗肿瘤作用机制：该药对多种实体性肿瘤有抑制作用，抑瘤作用的机制为迅速进入癌细胞嵌入DNA 双螺旋链及抑制DNA 聚合酶，阻碍核酸合成，导致癌细胞增值周期终止于G2 期，不能分裂而死亡[1]。
临床疗效评估标准：按照W H O 对实体瘤的评估标准[ 2 ]即：
1.1 完全缓解（complete remission , CR）可测量的肿瘤病灶完全消失，维持> 4 周。
1.2 部分缓解（partial remission,PR）肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积缩小50 ％，无新病灶出现，维持>4 周。
1.3 稳定（stable disease,SD）为了更细致评价疗效，不少单位将稳定（S D ）分为两步分:
①好转或微效（minimal remission,MR）肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50％及25％以上之间，无新病变出现，维持>4 周。
②无变化（no change,NC）肿瘤病灶的两径乘积缩小不足25％，或增大不超过25％，无新病灶出现，维持>4 周。
1.4 进展（progression disease,PD）肿瘤病灶的两径乘积增大25％以上或出现新病灶。
1.5 结果
近期疗效中以CR+PR 为有效，其占可评价病例的百分率为有效率。有效率即：（C R + P R ）％。
2 THP 肝癌介入
肝癌是“癌中之王”，早期发病症状隐匿，一旦发现大部分患者已失去手术切除的最佳时机，介入灌注化疗加栓塞（TACE）术是治疗肝癌最有效的非手术疗法，目前公认为是肝癌非手术治疗的主要手段。由于T H P 通过全身给药对肝癌的效果很差，而如果通过T A C E 术给药，不但可以使病灶局部的药物浓度升高，全身不良反应减小，而且碘油栓塞可以延长化疗药物作用的时间，所以T H P 的肝癌介入治疗开展得最早，其应用也最为广泛。
通过肝动脉、门静脉插管注入碘油及THP 的混合物能显著的提高药物疗效[5-7]。宋杰等报道[3]34 例原发性肝癌以THP60～80mg/ 次，奥沙利铂（艾恒）100～150mg ／次，行肝动脉灌注，并用THP20mg+ 碘油10～15mL 栓塞后，总有效率达到73.5%。孙剑锋报道[ 4 ]7 2 例肝癌患者( 原发5 3 继发1 9 ) 经T H P 联合D D P 、HCPT、5-FU 肝动脉灌注+ 碘油栓塞后,总有效率可达66.7%。叶小卫等[5]对20 例原发性肝癌用吡柔比星( THP) 30～50mg, 卡铂(CBP) 200～300mg, 丝裂霉素(MMC) 6～10mg, 亚砷酸5～10mg,超液化碘油10～25mLl；采取超选择性插管术治疗，总有效率(CR+PR)为70%, 临床受益率(CR+PR+NC) 为95% 稍高于普通的灌注化疗。纪鹏天等[6]报道，用THP 加碘油5.0～10.0mL 配制成碘油乳剂, 对60 例转移性肝癌进行栓塞治疗, 并将5-FU 及OXA 同时进行灌注化疗，有效率70%，高于THP 加上述药物的单纯灌注组。林建郧等研究表明[7]，经THP 碘油介入术治疗后的肝癌患者的生存期限与所接受介入治疗的次数呈正比例关系,其中原发性肝癌的疗效要好于转移性肝癌的疗效。在药物化疗的同时[8],如果肝功能允许,加大与THP混和的碘油的用量,能够完全填塞肿瘤的血管床,使THP 药效能够持久发挥，并能达到肝动脉与门静脉分支的双重栓塞,从而可提高栓塞治疗的疗效,并且大多数患者能够耐受,不会出现严重的并发症。
现在随着多种新技术的不断发展，单纯的TACE 往往力度不够,因此选择在此基础上的综合疗法成为了临床治疗的热点及发展的新方向。
THP以其优良的药理学及生物学特性在肝癌的介入综合疗法上也有着很广泛的应用。王庆良等[8]研究发现119 例肝癌患者使用以THP 为主的化疗药物经综合疗法治疗后统计的总有效率PR74.8%, 高于单纯使用THP —碘油的栓塞疗效,且在临床症状缓解方面以THP-LP+GF 和双介入疗法最为有效,二者有效率均为86%。赵晨星等[9]在CT引导下直接穿刺肿瘤注入THP 为主的碘油及化疗药，和陈耀庭[10]等先用THP 肝动脉化疗栓塞后，再穿刺经皮微波凝固治疗也都取得了不错的临床治疗效果。另外在THP-LP 栓塞与恩格菲的生物作用的联合治疗方案中(CR+PR=65%)[11]，生物治疗不但可以加强THP对肿瘤的杀伤作用,还可以减低副作用和增强患者的免疫力,从而提高TACE 的疗效。Fallik 等认为[12]THP 的肝动脉灌注+ 系统的全身化疗(如5-FU+LV 等)对治疗不能手术切除的直肠癌肝转移并耐药的患者有很好的疗效,可以有效的阻止和预防肝外转移和延长患者生命。郑青平等[13]报道THP 的TACE 辅以术后的局部放射治疗,对于原发性肝癌患者因其相互协同及增效作用,获得了较好的疗效,且毒副作用无明显增强。曹喜才等[14]经肝动脉灌注32P2玻璃微球联合THP化疗栓塞治疗肝癌患者30例，因碘油对肿瘤内小动脉和周围小门静脉的双重栓塞及32P的放射性内照射和THP化疗三重作用,发挥较强的杀伤癌细胞作用,尤其是对肿瘤血管的生长、再通及侧支循环的建立具有明显抑制作用。
THP介入结合中药或通过肝动脉插管热化疗术给药等研究也都表明介入协同治疗可取得较好得疗效。
3 THP 的毒副作用
经肝动脉选择性插管化疗栓塞是目前肝癌非手术治疗的首选方法,但是抗癌药物在治疗中的毒副作用常常使其广泛和长期的应用受到限制。
吡柔比星(THP)属于蒽环类,与ADM 相比,对各种癌细胞具有更大的体外灭活性[ IC50 (μ g/mg)];在鼠类白血病L5178Y 细胞的吸收速度比ADM 快170 倍;心肌毒性是ADM 的1/7。与表阿霉素比较,在恶心、呕吐、脱发等方面,毒副反应明显小于表阿霉素;因此THP 具有更强的抗癌活性,抗癌谱广泛且毒副作用小,优于其他蒽环类抗癌药物[15]。大范围的3 期临床试验表明, THP 的主要毒副作用仍然是心脏毒性及骨髓抑制, 但明显低于阿霉素副作用[16]，同时还伴有肝肾损害、脱发，部分还有介入治疗后的栓塞综合征。由于介入灌注化疗是将T H P 和碘油的乳化剂直接灌注入肝癌的供血血管，碘油可在阻断肿瘤血供的基础上, 延长化疗药物在肿瘤内的高浓度时间, 因此外周血液内的药物浓度较低，所以T H P 的介入毒副作用也明显低于T H P 的全身化疗副作用。
有研究表明,THP 灌注后对心肌出现的毒性反应较ADM 和EPI 轻，且不容易发生致命性心力衰竭， THP 对高龄及有心脏疾患的患者影响也较小[17]。因此临床使用上对于年高伴心脏病史及反复介入化疗的患者可首选T H P 。
T H P 的骨髓毒性主要表现在白细胞和血小板下降明显，因此有学者认为对于反复介入治疗，骨髓造血功能障碍者，再次行介入治疗时，吡柔比星应适当减量，白细胞减少严重时给予瑞白等升血药（粒生素、惠尔血等）治疗，必要时输血[6]。
THP 胃肠道反应及栓塞后综合症表现为恶心、呕吐、食欲不振、发热及疼痛等，肝功能损害表现为A S T ，A C T 一过性升高，对症治疗后均可恢复。
THP 的肾功能损害及脱发等副作用较少见[15]。
4 小 结
各项研究证明T H P 是一种抗肿瘤活性和安全性均较好的介入化疗药物，以动脉灌注THP 为主的化疗方案对肝癌有显著疗效，其抗肿瘤作用强于或相当于同类产品ADM 或EPI，但毒副作用尤其是心脏毒性要明显低于二者。合理的将THP 和其他药联合介入或介入与多种方法联合，对肝癌可起到显著的抗癌效果。今后随着THP 新的用法更多的出现以及肝癌介入治疗技术的不断发展和完善，THP势必在肝癌的介入治疗方面会有着更为广泛的临床运用及前景。
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