摘要 目的：探讨吡柔比星（Pirarubicin，THP）在原发性局部晚期乳腺癌介入治疗中的作用。
方法：选取2001年5月月至2006年4月收治68例原发性局部晚期乳腺癌患者，随机分为术前盐酸吡柔比星介入化疗（区域内灌注化疗）和术前全身静脉化疗。36例患者在放射科DSA室，采用经皮血管穿刺（Seldinger）法经右或在股动脉穿刺，将导管置人患侧锁骨下动脉造影证实导管位于患侧胸廓内动脉内或急侧锁骨下动脉与胸廓内动脉开口处的近端后，立即缓慢注入THP 60－80mg、5－Fu 750mg、CTX 800mg，化疗药物推注完毕后，拔除导管，局部加压包扎，1个疗程即结束。如局部病期较晚，无法施行手术，3～4周后可重复介入化疗，观察其临床疗效。32例患者用相同方案采用全身静脉化疗。结果：介入化疗组临床完全缓解（CR）5例，占13．9％，临床部分缓解（PR）27例，占75.0％，病情稳定（SD）4例，占11.1％，进展（PD）0例。总有效率为88.9％。全身静脉化疗组临床完全缓解（CR）1例，占3.1％，临床部分缓解（PR)18例，占56.3％，病情稳定（SD)13例，占40.6％，进展（PD）0例。总有效率为59.4％。二者比较有统计学差异（P<0.05，X(平方)＝7.87）。结论：THP用于局部晚期乳腺癌介入化疗，近期疗效满意，而且副作用少，适于进一步推广及应用。
关键词 吡柔比星 乳腺癌 介入化疗
doi:10.3969/j.issn．1000－8179.2010.16.015
Curative Effect of Preoperative Pirarubicin Intervention Chemotherapy on Local Advanced Breast Cancer
GAN Changing，REN Hongbo，YAN Yaoxiong，BAO Zhonghui
Correspondingauthor：REN Hongbo，E-mail：rhb2006＠sina.com
Department of General Surgery，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China
The Second People’s Hopital of Ba’nan District，Chongging 400054 China
Abstract Objective:To Investigate the effefect of preoperative pirarubicin Intervention chemotherapy on local advanced breast cancer Methods：During May 2001 and April 2006，a total of 68 patients with local advanced breast cancer were collected and randomly divided into 2 groups：36 patients in the preoperative intervention chemotherapy group（Group A）and 32 patients in the preoperative venous chemotherapy（Group B）．For patients In Group A，Seldinger technique（through arterla femoralis and arteria ulnaris）was used，a catheter was placed on the proximal side of the Junction of subclavicular artery and the top of interathoracic artery via corlicaus and chemotherapeutic drugs were instilled（Pirarubicin 60－80mg，5－Flu－orouracil 750mg，Cytoxan 800mg）．The 32 patients in Group B received preoperatlve chemotherapy intravenously（Pirarubicin 60－80mg，iv；dl，5－Fluorouracil 750mg；iv，dl；Cytoxan 800mg；iv，d1）．Results：The complete response rate and partial response rate were 13.9％and 75.5％ in Group A，and were 3.1％and 56.3％ in Group B，with significant diference between the two roups（P<0.05；X(平方)=7.87）．Conclusion：The arterial infusion chemotherapy through the arteria ulnaris has better effect on local advanced breast cancer．
Keywords Pirarubicin;Breast cancer;Arierial infusion chemotherapy
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率有明显增加趋势，在部分大城市（如北京、上海）乳腺癌已跃居女性恶性肿瘤发病率的首位。但是，在我国部分地区特别是农村偏远地区，很多患者常常以局部晚期乳腺癌就诊，局部晚期乳腺癌通常指局部肿块直径大于scm、皮肤有橘皮样改变或皮肤溃疡。肿块侵及胸壁固定。我科于2001年5月至2006年4月共收治局部晚期乳腺癌68例，采用术前盐酸吡柔比星介人化疗（区域内灌注化疗）和术前全身静脉化疗，现总结如下。
1 材料与方法
l.1 临床资料
68例患者均为女性。年龄36－62岁，平均47.6岁，中位年龄 48岁，肿瘤位于左乳者31例，右乳37例。按 AJCC/UICC分期，IIa期 7例，IIb期8例，IIIa期20例，IIIb期22例，IIIc期11例，治疗前均经系统检查未发现有远处转移。原发肿瘤直径 4一11cm，中位6.8cm。治疗前均经粗针穿刺活检病理证实为浸润性导管癌。
随机分为术前介入化疗（区域内灌注化疗）和全身静脉化疗。术前介人化疗IIa期4例，IIb期4例，IIIa期11例，IIIb期11例，IIIc期6例，全身静脉化疗（新辅助化疗IIa期3例，IIb期4例，IIIa期9例，IIIb期11例，IIIc期5例。全部病例均为初治，治疗前检查血常规、肝肾功能、出凝血时间、胸片及心电图无异常，无严重的系统性疾病和其他治疗禁忌证。
1．2 治疗方法
术前介入化疗患者取平卧位，常规消毒铺巾，于右侧或左侧腹股沟韧带中点下方1cm处用1％利多卡因局麻。采用Selding技术，经皮穿刺右侧或左侧股动脉，将导管置人患侧锁骨下动脉，利用SiemensCoroskop Plus血管造影机进行数字减影血管造影证实导管位于患侧胸廓内动脉内或患侧锁骨下动脉与胸廓内动脉开口处的近端后，患肢上臂用止血带，压力为 240－280mHg压力以经肽动脉血流为准，以减少药物对患肢动脉的刺激。然后经导管缓慢注人化疗药物（THP 60－80mg、5－Fu 750mg、CTX 800mg），推注药物完毕后拔除导管，局部加压包扎。最后缓慢松解患侧上臂脉压带。休息2ld后重复，共2周期。
全身静脉化疗THP 60－80mg iv dl、5－Fu 750mgiv dl、CTX 800mg iv d1，休息21天后重复，共2个周期。
两组患者均于每次治疗前一天复查血常规，肝肾功能，出、凝血时间、胸片及心电图。
在治疗过程中常规给予对症支持治疗，以确保治疗顺利进行。所有患者2个周期治疗后均手术治疗。手术方式均为乳腺癌改良根治术。术后常规继续给予2个周期相同方案化疗。
1．3 疗效评价
每位患者均由一位专业肿瘤科医师分别于化疗前、化疗的每个疗程末（该疗程的第20天）和手术前进行体检触诊并且测量记录病灶（按RECIST疗效评定标准）。所有患者均根据手术后病理报告作为病理缓解情况的依据。病理学完全缓解（CR）：手术标本中原发肿瘤区已无浸润癌细胞；临床完全缓解（CR）：临床检查肿瘤完全消失维持4周；临床部分缓解（PR）：肿瘤最长径总和缩小30％维持4周；病情稳定（SD）：肿瘤最长径总和增加 20％；疾病进展（PD）：病灶增加前非CR/PR/SD，非PR/PD。疗效评价CR＋PR为总有效率。
1．4 统计学方法
采用Kaplan－Meier法计算生存率，差异是否有统计学意义用Log－Rank检验，其余采用X(平方)检验。
2 结果
2．1 近期疗效
介人化疗组中36例患者推注化疗药物后2－3d局部肿块开始缩小、变软；活动度增大、皮肤色泽变淡、腋窝淋巴结亦缩小、变软，癌块与胸壁有粘连者活动度明显改善。临床完全缓解（CR）5例，占13．9％，临床部分缓解（PR）27例，占75．0％，病情稳定（SD）4例，占11．1％，进展（PD）0例。总有效率为88．9％。全身静脉化疗组临床完全缓解（CR）1例，占3.1％，临床部分缓解（PR）18例，占56．3％，病情稳定（SD）13例，占40．6％，进展（PD）0例。总有效率为59．4％。二者比较差异有统计学意义（P＜0．05，X(平方)＝7．87）。
术中所见：术前介人化疗患者肿块周围、背阔肌前面及腋静脉周围均有不同程度的水肿，腋窝淋巴结与腋静脉之间的粘连比较容易分离，术中出血明显减少。
2．2 组织学变化
术前介人化疗患者手术后解剖标本见肿块与周围组织分界清楚。切面呈灰白色，可见点状坏死。镜下显示瘤体大部分癌组织有不同程度的变性水肿，甚至片状坏死，坏死周围可见炎性细胞浸润及纤维组织增生。肿瘤区域内有不同程度内皮增生，腋窝淋巴结内皮水肿，炎症细胞浸润，癌块内血管大部分减少。而术前全身静脉化疗患者镜下只见肿瘤边缘处细胞明显变性坏死，中央区变性坏死轻微，坏死灶周围也可见淋巴细胞、浆细胞、泡沫细胞浸润，但瘤块内血管只有部分减少。
2．3 不良反应
两组患者在治疗过程中均出现主要是骨髓抑制和胃肠道反应的毒副作用。术前介入化疗组中30例患者出现I、II度胃肠道反应，均为恶心、呕吐，无1例患者出现III度以上的胃肠道反应。27例患者出现I－II度骨髓抑制表现为白细胞下降，无1例患者出现III度以上骨髓抑制；全身化疗组中24例患者出现I－II度胃肠道反应，均为恶心、呕吐，25例患者出现I－II度骨髓抑制表现为白细胞下降，无1例患者出现III度以上骨髓抑制。两组患者均未因不良反应而影响治疗。
3 讨论
局部晚期乳腺癌是指原发肿瘤较大者（>5cm）、肿瘤侵及皮肤或胸壁者、伴有淋巴结融合固定者（T3/T4N2）和同侧锁骨上、下淋巴结有转移者（N2），而无远处转移者。有学者把局部晚期乳腺癌简单定义为：IIb期乳腺癌，原发肿瘤＞4cm，或者III期乳腺癌。而对于有锁骨上淋巴结转移的患者，按AJCC／UICC发表的第5版乳腺癌TNM分期定义为远处转移（M1），但临床上发现这类患者若无脏器转移，预后较有脏器转移患者好，而与III期乳腺癌类似。故AJCC于2002年在第6版乳腺癌的TNM分期中对只有锁骨上淋巴结转移，而无脏器转移者作为N3（IIIc期）。在许多发展中国家，局部晚期乳腺癌占新发乳腺癌的30%~60%。
目前，局部晚期乳腺癌的标准治疗方式是新辅助治疗。超过50％的患者在经过3－6个周期的术前多药联合化疗后，肿瘤体积缩小，T4、N3或N2无手术指征的病例甚至有同侧锁骨上淋巴结转移的病例就可以通过术前新辅助治疗变成可手术的；原来因肿块过大，不适合行保乳手术的病例，也能通过新辅助化疗达到缩小肿块以适合保乳手术的目的。2006年，国际专家组推荐，所有需行术后辅助化疗的乳腺癌患者均可行术前新辅助化疗，其治疗方式有全身辅助化疗和局部介人（区域灌注）化疗。术前区域灌注化疗，能够在原发灶及其周围淋巴组织得到较高的抗癌药物浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，缩小病灶，提高手术切除率，同时由于亚临床病灶得到控制，可提高局部晚期乳腺癌生存率。动脉内灌注化疗可明显提高局部的药物浓度，经灌注化疗进人肿瘤细胞的药物浓度较周围组织高2－10倍，同时药物直接接触癌细胞作用时间较长，两者与疗效成正比，介人化疗后3d即发生作用，有报道经局部动脉介人小剂量多次灌注治疗局部晚期乳腺癌有效率为80％，而全身化疗有效率为69％。
乳腺供血动脉大致分为5组：胸外侧动脉、胸廓内动脉、胸肩峰动脉、第2－4肋间动脉外侧皮支和肩胛下动脉胸背支。通过血管造影发现，胸外侧动脉、肩胛下动脉胸背支和胸廓内动脉是乳腺的主要供血动脉。而乳腺癌血供丰富，其供血动脉与肿瘤部位关系密切，外侧乳腺癌主要由胸外侧动脉、肩胛下动脉胸背支和胸廓内动脉供血。内侧乳腺癌主要由胸廓内动脉、胸外侧动脉和胸肩峰动脉供血。各动脉分支间有丰富的侧支吻合，因此在进行动脉灌注化疗前应通过血管造影注意观察肿瘤的供血动脉，是介人化疗成功的关键。
岳振东等认为应根据锁骨下动脉造影的结果选择介人的血管，若能将导管分别超选到病灶的直接营养动脉灌注化疗，这样病灶内药物浓度会更高，并可进行栓塞。陈义雄等认为行灌注化疗时无须过分强调超选，只要将导管头端置于锁骨下动脉近段超过椎动脉开口即可，使化疗药物分流到乳腺癌原发灶及同侧腋窝区及锁骨上下区转移灶，而达到原发灶及转移灶一次同步治疗的目的。Bilhao等认为乳腺癌供血主要来源于胸廓内动脉，主张乳腺癌动脉灌注化疗时应选择性插人胸廓内动脉。
乳腺癌新辅助化疗近年来受到越来越多的重视，有文献报道经过新辅助化疗获得PCR的患者能够获得最终生存优势。乳腺癌新辅助化疗后的患者显示出较好的预后，可以提高患者的无瘤生存率，临床皿期或LABC进行新辅助化疗的患者。但以蒽环类为主的联合化疗方案（FAC＋AC＋FEC）PCR仅为3．5％－7．l％。因此，为了提高患者的无瘤生存率，临床医生一直寻找一种能取得更好疗效的术前化疗方式和化疗方案。
吡柔比星（Pirarubicin，THP）是一种半合成的化学结构与阿霉素相近的意环类抗肿瘤抗生素，它是治疗乳腺癌的有效药物，降低了心脏毒性、脱发等剂量限制性毒性，还部分克服了乳腺癌化疗中的耐药问题。
本组68例患者采用术前介入化疗，临床完全缓解（CR）5例，占13．9％，临床部分缓解（PR）27例，占75.5％，病情稳定（SD）4例，占11．1％，进展（PD）0例。总有效率为88．9％。全身静脉化疗组临床完全缓解（CR）1例，占3．1％，临床部分缓解（PR）18例，占56．3％，病情稳定（SD ）13例，占40．6％，进展（PD）0例。总有效率为59．4％。二者比较差异有显著性（P＜0.05，X(平方)＝7.87）。而二者毒副作用无明显差异。
综上所述，吡柔比星用于局部晚期乳腺癌的介人化疗，疗效满意，值得推广。
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