在肿瘤化学治疗的发展史上，1968年ADM的出现引起了人们对蒽环类抗肿瘤药物的广泛重视。ADM除对血液系统肿瘤、恶性淋巴瘤有效外，对乳腺癌、骨软组织肿瘤、膀胱癌、肺癌、睾丸癌和甲状腺癌等多种实体瘤有效。由于抗瘤谱广，目前已成为一个重要的抗癌药物，但由于其骨髓及心脏毒性的限制，尤其是心脏毒性的累积作用，限制其广泛和长期使用。因此，多年来大批学者企图寻找-个毒性低，而抗肿瘤作用相当或高于 ADM新的蒽环类衍生物。

　　THP
(THP-阿霉索、 THP-ADM、 THP-Adriamycin、 4-0-Tetrahydropyranyladriamycin、 Pirarubicin)是1979年日本学者梅泽滨夫等半合成的新的蒽环类抗肿瘤抗生索，其化学结构与ADM相近，至今日本已进行了大量的动物实验和 I、II期临床研究，发现对多种实验性肿瘤有抑制作用。与ADM相比，此药具有与ADM相当或更高的抗肿瘤活性，能有效的抗耐ADM的实验性肿瘤及抑制肺转移的作用，但心脏毒性、胃肠道反应、脱发等副作用较低。在临床研究中此药对头颈癌、乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤、卵巢癌、子宫癌、急性白血病和恶性淋巴瘤有效[1]。本文就THP的化学结构、理化性质、作用方式、动物实验和临床研究等方面作一简要综述。

一、THP的化学结构、理化性质和作用方式

　　所谓蒽环类化合物是指结构上具有一个糖苷基、一个侧链和-个氨基糖的化合物，THP化学结构不同于ADM是在氨基糖部分第4位OH基上的-个异构体。其分子式为C32H37NO12-HCI，分子量664.10，红橙色粉末状固体，在甲醇、水中溶解，在乙基醋酸、丙酮中难溶，在乙醚及汽油等有机溶剂中不溶，在1mg/mI浓度时，pH＝6的水溶液中最稳定[1，2)。 、THP对癌细胞的作用机制主要是以很快的速度进入细胞内，迅速分布于细胞核内，抑制DNA聚合酶α和β,阻害核酸的合成。药物嵌入DNA的双螺旋链,使肿瘤细胞由G1期→S期→G2期→M期的增殖周期到G2期便中止，不能进行到细胞分裂期，导致肿瘤细胞死亡[3，4]。

二、THP的实验研究

　　实验研究表明THP对 P388白血病 、L1210白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和结肠癌38等多种动物移植性肿瘤的抑制作用与ADM相等或略高,但对结肠腺癌26的抑制作用不如ADM。Takashi等报道24个P388白血病小鼠分别给予THP1.5和2.23mg/kg,在第60天分别有4个和8个小鼠无肿瘤,而ADM给予同样剂量只有1个无肿瘤。THP对L1210白血病的最大抗肿瘤作用是1.25-5mg/kg，存活时间可延长71%-149%，ADM分别为1.25-2.5mg/kg，78%-118%，THP和ADM对Lewis肺癌有几乎相等的抑制作用,但更重要的是THP对Lewis肺癌的肺转移有明显的抑制作用,对照组在第21天肉眼可数的肺转移肿瘤结节平均为46.7个,而在THP最大有效剂量5mg/kg的治疗组,肺转移的平均数目还不到1个,在延缓治疗组,肺转移的数目可减少到10%，即使在低于最大有效剂量下的2.5mg/kg和1.25mg/kg时与对照组比较，肺转移的数目可减少到31%和57%，然而在这个治疗方案下ADM对肺转移几乎没有作用。对小鼠腹腔移植的B16黑色素瘤ADM几乎没有作用，而THP在5.0mg/kg时产生明显的治疗作用。对皮肤移植的结肠腺癌38，在2.5mg/kg和5.0mg/kg时THP对肿瘤的抑制率为50%和90%，ADM为50%和80%，作用几乎相等。对小鼠腹腔移植的结肠腺癌26，THP作用不如ADM，10个小鼠分别给予ADM2.5mg/kg和I.25mg/kg，在第90天时分别有8/10和5/10无肿瘤，而THP给予5.0mg/kg或2.5mg/kg时仅2/10无肿瘤[5]。

　　体外实验亦表明THP的细胞毒作用大于或几乎相当于ADM，对培养的 L5178Y细胞50%抑制浓度THP为0.005ug/ml，ADM为0.014ug/m1。用萤光光谱法测定表明THP能以比ADM快170倍的速度进入细胞内，69%一74%存在于细胞核内,抑制3H标记的胸腺嘧啶脱氧核苷嵌入DNA。THP和ADM均对L5178Y细胞核酸的合成有抑制作用，DNA的50%抑制浓度分别为0.1ug/m1和4.2ug/mI，RNA的50%抑制浓度分别为0.23ug/ml和6.6ug/mI。在L1210细胞的实验中亦取得了同样的结果，THP抑制DNA、RNA合成的浓度明显的较ADM低。L5178Y和 L1210细胞对THP和ADM的摄入受温度的影响，在摄氏37℃时较0℃快，这种差别在THP尤为突出，对THP的大量摄入表明肿瘤细胞对THP的治疗易感且反应迅速[3]。

　　Setsuko等采用各种对AD耐药的细胞株系研究THP的摄入、排出和细胞抑制作用，初步表明对THP摄入非常迅速，排出较慢，细胞内能保留高浓度，而抑制对ADM耐药的肿瘤细胞生长浓度却低于ADM所需浓度的10倍，因此能有效的抗耐ADM的实验性动物肿瘤[6]。THP的药物动力学研究表明，与ADM相比有较短的半衰期，体内THP血浓度α相T1/2是0.78分，ADM是3.19分，即给药1分钟后大量的THP即被敏感细胞摄入，在1ug/m1的浓度下30秒THP的累积摄入浓度为0.262ug，而 ADM仅为0.0015ug[3，4]。THP在静脉给药后15分钟能很快的从血液进入肿瘤组织，在肿瘤组织中的浓度亦明显的高于ADM，在裸鼠各器官停留时间较ADM短，这样THP可以选择性地作用于肿瘤而减少正常器官的毒性作用。THP给药48小时后胆道排出20%，肾排出9%，在肝组织的浓度明显的较 ADM低。THP用药后在血浆中可发现少量的ADM，有作者认为可能在THF中存在少量的ADM或在肝中THP转化为ADM，亦可以二者均存在[7]。Hiroaki等报道在肾癌和膀胱癌的血浆和血细胞中，THP浓度随着给药后的时间而下降，低分化肿瘤较高分化肿瘤有较高的THP组织和细胞内浓度，在膀胱癌的肿瘤组织中 THP的浓度亦高于正常泌尿道粘膜和肌层的浓度，同样在乳腺癌组织和腋淋巴结中THP及其代谢物的浓度高于非癌的乳腺组织。四氢吡喃基在THP的药物动力学上起了-个重要的作用，允许药物的有效倾向[8]。

　　在小鼠的急性毒性研究中。THF采用静脉、腹腔、皮下等不同给药途径，14天的半数致死量为14-21mg/kg，口服为420-570mg/kg，给药后的小鼠表现为活动能力降低、厌食、腹泻和轻度的脱毛，致死小鼠解剖显示胸腺、脾、睾丸、子宫和卵巢萎缩，肠道充血和出血，存活小鼠仅表现为胸腺和性器官的萎缩[9]。在狗的毒性研究中 THP采用静脉给药，剂量分别为0.125、0.25、0.5和1.0mg/kg，观察2周，所有1.0mg/kg组全部死亡，均出现血性腹泻、厌食、活动和体温降低，其它各剂量组仅引起呕吐和腹泻，没有死亡。大剂量时可引起白细胞、红细胞、血小板的改变以及胸腺、脾、骨髓的进一步退化。在大于0.5mg/kg的雄狗和1mg/kg的雌狗中，心电图出现 T波低平、QRS间隔延长，但在心肌上并没有出现任何组织病理学和电子显微镜的改变，没有与用药有关的肾、眼底和睾丸重量的改变以及血清生化和尿液分析的改变，这些结果表明THP除对造血组织外并不引起其他组织、器官的毒理学改变[10]。在田鼠的毒性实验中比较了THP和ADM的心脏毒性，THP在12.5mg/kg时可出现轻微的心电图改变，在25或50mg/kg时可出现中度到重度的改变如 PR延长、房室传导阻滞，ST段降低，T波低平，而 ADM在3.13mg或6.25mg/kg时即出现上述变化。THP在50mg/kg时可引起心肌纤维增大、细胞内水肿、线粒体肿胀等超微结构改变，但ADM在3.13mg/kg时即出现上述严重的改变，因此，THP和ADM对大田鼠的心功能产生相似的作用，但在同样的剂量水平上THP对心脏的作用明显的较ADM轻[11]。 Dantehev等在动物实验上进行了THP与其它6个葱环类化合物的死亡率比较及心肌电镜和皮肤组织病理学损害的研究，表明THP毒性最低，特别是心脏毒性最低，THP组有正常的上皮层和毛发，但在其它各组均有明显的上皮萎缩和脱毛[12]。Umezawa等报告单次静脉注入THP，大田鼠半数致死量为27.8mg/kg，大约为ADM毒性的1/3（ADM为10mg/kg， THP在1.56、3.13、6.25mg/kg时心脏毒性为 ADM的1/4，ADM在6.25mg/m1的全部大田鼠出现明显的心脏毒性，而THP在6.25mg/kg时仅引起轻微的改变[13]。

三、THP的临床研究

I期临床研究

　　Akira等在 THP的 I期临床试验中以5mg/m2作为开始剂量，单次静脉最大耐受剂量为55mg/m2，其急性剂量限制因素是白细胞下降，白细胞的中位最低点在第12天，-般在最低点后第13天恢复，血小板下降较少见，其它的毒副作用有轻度胃肠道反应、发热、全身不适，没有出现脱发及肝、肾功能损害、有效病例单次剂量均大于35mg/m2，作者推荐II期临床试用剂量为35-45nlg/m2，静脉注入，每3-4周一 次[14]。Ogawa等在15例常规化疗方案无效的实体瘤患者采用3-54mg/m2，当在36、45、54mg/m2时其中位白细胞最低点分别为1800、1500和400个/mm3，到最低点的中位时间是用药后的第13天，白细胞恢复所需的中位时间是8天。29%病人出现血小板下降，严重的血小板下降均在54mg/ m2。6.5%患者出现血红蛋白下降。50%的病人有厌食、恶心、呕吐等轻度的胃肠道反应。脱发1例、血管疼痛1例，没有见到心电图异常和临床心脏毒性[5]。

　　II期临床研究大量的II期临床试用资料表明THP对头颈癌、乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤、卵巢癌、子宫癌、急性白血病和恶性淋巴瘤有明显的疗效。日本的44个临床研究协作组使用THP治疗756例各种晚期实体瘤，剂量为40-60mg，每3-4周一次或20-30mg，每周一次，静脉注入，在可评价疗效的499例中，CR(完全缓解)10例、PR (部分缓解)67例，RR(缓解率)15.4%。其中头颈癌18.8%、胃癌13.1%、乳腺癌21.4%、膀胱癌22.2%、肾孟和泌尿道肿瘤30%、卵巢癌26.8%、子宫癌24.2%。副作用与I期临床研究的报告相似，主要是骨髓抑制、轻度的胃肠道反应、口腔粘膜炎和脱发，心电图改变的发生率为2.8%[16]。

　　THP单一用药对头颈癌有效，RR29%-70%，在局部动脉灌注的病例中取得较好的疗效。 Chisato等报道在110例各种头颈癌采用 THP治疗，在静脉注入组 PR12例、RR20.3%，在动脉灌注组 CR8例、 PR15例、.RR52.3%。有效的部位主要在外耳道、上颌窦、咽部和口腔。主要的毒性为骨髓抑制44例(41.9%)、脱发13例(12.6%)、口腔炎12例( I1.7%)，均为轻度，停药后很快恢复[17]。Teturo等报告 THP采用5-20mg，动脉灌注，每周3次，累积剂量＜100mg治疗14例头颈癌，取得了 CR4例、PR5例较好的结果，作者提出了THP在组织中高浓度主要是通过迅速的弥散和强的吸附作用，因此动脉灌注较静脉注入更有效和安全，尤其对头颈癌。快速动脉注入时部分病人出现血管疼痛，当总量达60或100mg时个别病人出现血管萎缩。1例总量达100mg的患者动脉插管周围组织出现坏死，作者提出应尽量避免动脉注入总量＞100mg，分次剂量0．2-0．4mg/kg较一次快速注入60－75mg/m2好，这样可以根据疗效和副作用来调整剂量。根据组织学活检来评价疗效，发现总量50mg以下时疗效差，有效者剂量均在６０－70mg以上及终止治疗１周后［18］。佐竹文介等用 THP治疗15例头颈癌，12例为复发，3例为初治病人，静脉注入7例、局部动脉灌注7例，静脉注入十动脉灌注１例，全组结果ＰＲ5例，RR33.3%，但在动脉灌注组 RR高达71.4%[19]。本因亮纪在16例头颈鳞癌中采用30mg静脉注入或动脉灌注，连用3-5天，4例采用30-40mg，隔日动脉灌注，总量60－120nlg，全部病例 CR2例、ＰＲ7例、RR45%，两种用法 RR没有差别，但 CR2例均在隔日动脉灌注组［20］。

　　Osakiko等报道56例晚期或复发的乳腺癌，THP治疗后 RR23．2%，以软组织转移的疗效较好 RR为38．5%，中位有效剂量为00mg(60－160mg)，疗效与ADM相近，但脱发的发生率明显的低［21］。

　　THP对泌尿道的移行细胞癌是十分有效的，也是膀胱内化疗一个重要的药物。Taddo 等在137例泌尿道恶性肿瘤采用THP治疗,111例可评价疗效，在静脉注入组RR18．5%，其中膀胱癌22．3%、肾孟癌30%、前列腺癌6．7%，在动脉灌注组RR42．9%，其中膀胱癌50%。50例浅表膀胱癌静脉注入用药，16例达 CR，2例肿瘤缩小＞90%，12例肿瘤缩小＞50%，全部 RR60%。白细胞下降是主要的副作用，心脏毒性及脱发均很轻[22]。上田丰史等采用 THP30-40mg/m2静脉注入、第 l天或20mg/m2，第1、2天，3周后重复的方案治疗10例晚期泌尿生殖系肿瘤，RR20%，其中前列腺癌未见到有效[23]。对浅表膀胱癌 THP采用膀胱内灌注有明显的疗效。津岛知靖等在24例泌尿生殖系肿瘤病人中，16例采用全身给药，8例浅表膀胱癌采用膀胱腔内给药，全身给药组仅1例前列腺癌PR，膀胱腔内给药组 RR高达50%，前者的副作用主要骨髓抑制、厌食、疲倦，后者的副作用主要是-过性的膀胱炎[24]。 Hiroaki等亦报道对21例膀胱癌采用THP20-30mg溶于20-40mI蒸馏水中注人膀胱，每日1次，3次为-疗程，全部病人接受2-5个疗程， CR4例、PR6例、 RR48%，其中16例浅表膀胱癌 RR63%，未见有全身的毒副作用，局部膀胱刺激症的发生率为57%，与ADM相比，膀胱腔内给药 THP可以在较低的浓度下有同样的抗肿瘤作用[25]。

　　THP对妇科肿瘤也是有效的。在76例妇科肿瘤中 RR为23．1%，其中卵巢癌42例，宫颈癌22例，子宫内膜癌10例，其 RR分别为25%、13．3%和28．6%，阴道癌2例无效，最高的缓解率是在60mg静脉注入、3周后重复的方案中[26]。铃木通也等在29例术后、放化疗后复发的妇科肿瘤中采用 THP60mg静脉注入，3周 I次方案，RR41．1%，12例有效，分别为宫颈癌3/9、宫体癌4/8、卵巢癌4/9、间皮癌 1/1，副作用主要为骨髓抑制，白细胞下降75%、血小板下降24．1%、轻度恶心37，9%、呕吐27．6%。无心、肝、肾的毒性，白细胞、血小板最低点出现在用药后的第9-12天，一般3周内恢复[27]。

　　THP与 ADM-样对急性白血病和恶性淋巴瘤同样有效。 Kiyoji等在162例血液系统肿瘤的患者中，THP采用10-30mg，静脉注入，每日1次，连用3-5日或40一60mg，静脉注入，3周1次。 CR 23例、PR33例、 RR43.1%，其中AML22例 CR2例、PR4例； ALL18例，CR5例、PR3例；NHL8例，CR11例、 PR22例； HD8例，CR4例、PR2例； CML1例CR，ATL1例 PR，蕈样霉菌病2例 PR1例。主要的毒性是骨髓抑制，白细胞下降67例(77．6%)，血小板下降24例(27%)，恶心呕吐61例(43．3%)。厌食65例(46.1%)，脱发和心脏毒性均很轻[28]。
III期临床研究

　　木田亮纪等使用 CAP(CTX+THP+DDP)联合化疗治疗17例头颈部腺癌，其中原发性腺癌10例、胃腺癌颈转移2例，CR6例、PR3例、RR75%(9/12)，囊腺癌5例均无效，全组 RR53%(9/17)，缓解期28-278天。中位缓解期96天[29]。Osahiko等比较了二个包含 THP或 ADM的联合化疗方案在晚期和复发乳腺癌的疗效和副作用，64例可评价疗效， THP+5Fu+CTX组 RR35．1% (13/37)， ADM十5Fu十CTX组RR29．6%(8/27)，二组疗效没有统计学差异，脱发、厌食等副作用前者明显低于后者，结果表明 THP与5Fu、 CTX的联合和 ADM与5Fu、 CTX联合对晚期乳腺癌同样有效， THP联合有较高的安全性[30]。

四、小结

　　THP是一个半合成的化学结构与 ADM相近的蒽环类抗肿瘤抗生素，实验研究表明对多种实验性肿瘤有抗肿瘤作用，其抗瘤活性与 ADM相当或略高，对肺转移有明显的抑制作用。临床试用表明对头颈癌、乳腺癌、泌尿生殖系肿瘤、急性白血病和恶性淋巴瘤有较好的疗效，其远期效果及对其他肿瘤的疗效尚有待于进一步观察。单一用药的临床剂量为35-45mg/m2静脉注入，每3周1次，最大耐受剂量为每次100mg或66．6mg/ m2，局部动脉灌注及膀胱内给药较全身给药疗效高。限制剂量的毒性是骨髓抑制，尤其是白细胞下降，但能很快的恢复，心脏毒性、脱发、胃肠道反应等非血液学毒性明显的较 ADM低，在每次剂量100mg或累积荆量选849mg时没有见到心脏的毒性，临床试用中亦未发现有肝、肾、肺和神经系统的毒性[31]。是目前安全性较好的蒽环类化合物，值得临床上进一步试用。